Cáncer de mama Her2-positivo: Terapias sistémicas actuales y experiencia local

El cáncer de mama (CM) es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres tanto a nivel mundial como en Chile. Basados en características clínicas, histológicas y moleculares, múltiples estudios han identificado cuatro subtipos básicos de CM, los cuales están asociados a estrategias de tratamiento específicas y diferenciadas. El CM HER2-positivo representa un 15%-25% de todas las neoplasias mamarias y se caracteriza por su agresividad, recurrencia temprana y mayor tendencia a presentar compromiso del sistema nervioso central. En las últimas décadas, nuevas terapias dirigidas se han posicionado como el estándar de tratamiento y han cambiado la historia natural de esta enfermedad, transformándola en una enfermedad potencialmente curable incluso en etapas avanzadas. Esta revisión busca entregar un resumen de las bases biológicas de esta enfermedad. Por otro lado, dada la aparición de un creciente número de nuevas estrategias de manejo sistémico, nos proponemos revisar sus mecanismos de acción analizando reportes de datos clínicos publicados y la experiencia de nuestro grupo.

Breast cancer (BC) is the leading cause of cancer death for women both worldwide and in Chile. Based on clinical, histological, and molecular features, studies have identified four BC subtypes that correlate with treatment sensitivity. Human Epidermal growth factor Receptor type 2-positive (HER2+) BC represents 15%-25% of newly diagnosed breast neoplasms; HER2+ BC is characterized by its aggressive behavior, early recurrence, and higher risk of brain metastasis. In recent years, HER2-targeted therapies have become the mainstay of treatment and have redefined the natural history of this subtype, reducing relapse rates for early-stage patients and increasing survival in advanced-stage patients. Herein we review novel treatment strategies and their mechanisms of action, along with clinical and real-world data. We also provide a summary of currently available treatments for this subtype and our local experience regarding the management of this disease.

Cáncer de mama triple negativo: terapias sistémicas actuales y experiencia local / Triple negative breast cancer: current systemic therapy and local experience

Resumen El cáncer de mama (CM) es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres chilenas. Es una enfermedad heterogénea, en la cual se han identificado cuatro subtipos básicos, determinados según características clínicas, histológicas y moleculares, los que se relacionan a estrategias terapéuticas. El CM triple negativo (CMTN) se caracteriza por su agresividad, recaída temprana y mayor tendencia a presentarse en etapas avanzadas. Frecuentemente afecta a mujeres jóvenes o con antecedentes familiares de CM u ovario. La única terapia sistémica aprobada para el CMTN es la quimioterapia; sin embargo, recientemente terapias moleculares con inhibidores de puntos de control inmune e inhibidores de la poli-adenosina difosfato ribosa polimerasa, han mostrado eficacia en pacientes seleccionados, y se han agregado al arsenal terapéutico para CMTN. Dada la aparición de estas nuevas estrategias, parece relevante entender la heterogeneidad de esta enfermedad, los mecanismos de acción de las nuevas terapias, resultados clínicos y criterios de selección de pacientes para terapias moleculares. Presentamos una revisión de la terapia sistémica actual del CMTN.

Breast cancer is the leading cause of cancer death in Chilean women and worldwide. It is a heterogeneous disease and four different subtypes have been identified based on clinical, histological and molecular features, which correlate with different treatment tumor sensitivity. Triple negative breast cancer is characterized by its aggressiveness, early relapse, and a greater tendency to present in advanced stages. It frequently affects young women, with cancer family history, especially breast or ovarian cancer. The approved systemic therapy for triple negative breast cancer is chemotherapy; however, recently, targeted therapies with checkpoint inhibitors and polyadenosine diphosphate ribose polymerase inhibitors have been shown to be effective in selected patients and have been added to the therapeutic arsenal for triple negative breast cancer. Given the appearance of these new strategies, it seems relevant to understand the heterogeneity of this disease, the mechanisms of action behind new therapies, clinical results, and the criteria to select patients for molecular therapies. We present a review of the current systemic therapy of this breast cancer subtype.

Cáncer de mama avanzado receptor de estrógeno positivo: manejo sistémico actual / Systemic therapy for estrogen receptor positive advanced breast cancer

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres chilenas. Mientras la mayoría de las personas logra curarse de esta enfermedad, un 5% de los casos se presenta inicialmente con enfermedad avanzada y hasta un 20-30% de pacientes con enfermedad localizada pueden sufrir recurrencias sistémicas. La mayoría de las neoplasias mamarias son dependientes del estímulo estrogénico, de allí que la deprivación de estrógenos es la principal estrategia terapéutica. Recientemente, el uso de terapias molecularmente dirigidas en combinación con la terapia endocrina ha logrado mejorar los resultados de sobrevida del cáncer de mama avanzado, con menos efectos colaterales que aquellos producidos por la quimioterapia convencional. El conocimiento de los mecanismos de acción de estas nuevas terapias, sus toxicidades, vías de resistencia y selección de pacientes para lograr los mejores beneficios terapéuticos son aspectos relevantes en el manejo de la enfermedad. Presentamos una revisión del estado actual del manejo del cáncer de mama metastásico hormonodependiente con enfásis en el uso de terapias endocrinas combinadas con terapias moleculares.

Breast cancer is the leading cause of cancer death in Chilean women. While most patientes are cured, five percent of cases present with advanced disease initially and up to 20-30% of patients with localized disease may suffer systemic recurrences. The majority of breast neoplasms are dependent on the estrogenic stimulus, hence the deprivation of estrogen is the main therapeutic strategy. Recently, the use of molecular targeted therapies in combination with endocrine therapy has been successful in improving the survival outcomes of advanced breast cancer, with fewer side effects than those produced by conventional chemotherapy. Knowledge of the mechanisms of action of these new therapies, their toxicities, resistance pathways and patient selection to achieve the best therapeutic benefits are relevant aspects in the management of the disease. We present a review of the current state of management of hormone-dependent metastatic breast cancer with emphasis on the use of endocrine therapies combined with molecular therapies.

Aplicación de tres modelos pronósticos en cáncer de mama precoz / Application of three prognostic models in T1N0M0 breast cancer

Resumen Objetivo Aplicar tres modelos pronósticos "online" (índice pronóstico de Nothingham (NPI), Adjuvantonline! (AO) y PREDICT utilizados en la práctica oncológica para estratificar a pacientes y definir el uso de terapias adyuvantes en pacientes con cáncer de mama (CM) precoz, para evaluar su correlación y predicción de sobrevida en nuestra población. Métodos Obtuvimos datos clínicos de pacientes con CM invasor T1N0M0, tratados en el Centro de Cáncer de la Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile, desde enero de 1997 hasta diciembre de 2003. Resultados Analizamos datos de 125 pacientes. Edad mediana fue 55 años (35-80). La mayoría de los tumores fueron carcinomas ductales infiltrantes (72,8%), receptor de estrógeno (RE) positivos (88,8%), 80% recibieron terapia endocrina (TE). El beneficio estimado de la TE y la quimioterapia (QT) en la sobrevida global (SG), determinadas según AO y PREDICT, no fueron significativamente diferentes (1,3% y 1% para QT, p = 0,13; 0,9% y 1% para TE, p = 0,8; respectivamente). El modelo NPI estimó una mediana de SG superior (96%) a la calculada por AO (90,9%) y PREDICT (92,5%). La mortalidad específica por CM fue de 3%, similar a lo observado (3,2%). La mediana de SG estimada por todos los modelos en el grupo de pacientes fallecidos no fue estadísticamente diferente al grupo de sobrevivientes (p = 0,85). Conclusión Los modelos pronósticos predicen apropiadamente la SG en pacientes con CM precoz; sin embargo, en esta serie, no discriminaron pacientes de mal pronóstico.

Objective Apply three prognostic models "online" (Nothingham index (NPI), Adjuvantonline! (AO) and PREDICT used in routine oncology practice in order to stratify patients and define the use of adjuvant therapies in patients with stage I breast cancer (BC) to evaluate its correlation and overall survival (OS) in our population. Methods We obtained patients' medical records data with invasive BC T1N0M0, treated at the Cancer Center of the Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile, from January 1997 to December 2003. Results We analyzed data from 125 patients. Median age was 55 years (35 80). Most tumors were infiltrating ductal carcinoma (72.8%), estrogen receptor positive (88.8%), 80% received endocrine therapy (ET). The estimated ET and chemotherapy benefit was not significantly different according to the AO and PREDICT models (1.3% and 1% for CT, p = 0.13, 0.9% and 1% for ET p = 0.8, respectively). The estimated median OS on NPI (96%) was higher than calculated by AO (90.9%) and PREDICT (92.5%). Interestingly disease specific mortality estimated was 3%, similar to that observed (3.2%). While the estimated median OS by all models in the group of deceased patients was lower than in surviving, this difference did not reach statistical significance (p = 0.85). Conclusion The prognostic models applied effectively predict OS in Chilean patients with T1N0M0 BC, but in this series, they do not sufficiently discriminate patients with poor prognosis. The addition of co -morbidities to AO does not alter the results.

Características clínico-patológicas y sobrevida de pacientes con cáncer de mama bilateral sincrónico / Clinicopathological features and survival of patients with bilateral synchronous breast cancer

Introduction: Bilateral synchronous breast cancer (BSBC) has a variable incidence and conflicting data on prognosis. Our goal is to evaluate the characteristics and survival of patients with BSBC treated at Cancer Center of the Pontificia Universidad Católica de Chile. Patients and Methods: Descriptive study. We identified patients treated between January 1999 and May 2013. We evaluated and compared characteristics from BSBC patients with a local cohort of non-synchronous breast cancer. Results: The incidence of BSBC was 1.8 percent (n = 28). Three patients were excluded because of missing data. Therefore we analyzed 25 patients (50 tumors). Median age: 50 years (33-84). The dominant tumor's diagnosis was clinical in 47.6 percent of cases, and imaging in 90.5 percent of the contra-lateral non-dominant (p = 0.04). Average tumor size of invasive tumors was 2.5 cm for dominant tumor versus 1.7 cm for the non-dominant (p = 0.02). 81.4 percent of invasive tumors were estrogen receptor (ER) positive. Histological and subtype concordance between both tumors was 88 percent and 72 percent respectively. 54 percent of patients with BSBC were managed with total mastectomy versus 28.4 percent in the control group no BSBC (p = 0.0001). The estimated overall survival at 10 years was 76.5 percent in patients with no BSBC versus 62 percent in those with BSBC (p = 0.08). Conclusions: The BSBC is rare. Frequently they are ER positive tumors, mostly diagnosed through images and managed with less conservative surgery.

Introducción: La incidencia y pronóstico del Cáncer de mama (CM) bilateral sincrónico (CMBS), no son bien conocidos. Evaluamos las características y sobrevida de pacientes con CMBS tratadas en el Centro de Cáncer de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Pacientes y Método: Estudio descriptivo. Identificamos pacientes con CMBS tratadas entre enero de 1999 y mayo de 2013. Evaluamos sus características y las comparamos con una cohorte local de CM no sincrónico. Resultados: La incidencia de CMBS fue de 1,8 por ciento (n = 28). Se excluyeron 3 pacientes por falta de datos. Analizamos por tanto, 25 pacientes (50 tumores). Mediana de edad: 50 años (33-84). El diagnóstico del tumor dominante fue clínico en el 47,6 por ciento de los casos, y por imágenes en 90,5 por ciento de los contra-laterales no dominantes (p = 0,04). Tamaño tumoral promedio de los tumores invasores fue de 2,5 cm en tumores dominantes vs 1,7 cm en los no dominantes (p = 0,02). Un 81,4 por ciento de los tumores invasores fueron receptor de estrógenos (RE) positivos. La concordancia histológica y de subtipo histológico entre ambos tumores fue de 88 por ciento y 72 por ciento respectivamente. Un 54 por ciento de las pacientes con CMBS fueron manejadas con mastectomía total versus un 28,4 por ciento en el grupo control de CM no BS (p = 0,0001). La sobrevida global estimada a 10 años fue de un 76,5 por ciento en pacientes con CM no BS versus 62 por ciento en aquellos con CMBS (p = 0,08). Conclusiones: El CMBS es poco frecuente. Usualmente son tumores RE positivos que reciben con menos frecuencia manejo conservador de la mama.

Cáncer de mama metastásico: Caracterización de una cohorte según subtipos / Survival of patients with metastatic breast cancer according to pathological types of tumors

Background: The prognosis of breast cancer (BC) is in part determined by the stage at diagnosis and its pathological characteristics. Aim: To evaluate the association between survival of women with metastatic breast cancer and pathological features of the tumor. Patients and Methods: We obtained clinical and pathological data from patients diagnosed with a metastatic BC between 1999 and 2013. The expression of estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) was determined by immunohistochemistry. Clinicopathological subtypes were defined as: Luminal A: ER or PR positive, HER2 negative, histological grade (HG) 1 or 2; Luminal B: ER or PR positive, HER2 negative or positive or HG 3; triple negative (TN): ER, PR and HER2 negative, independent of the HG, positive HER2: ER, PR negative and HER2 positive, independent of HG. We analyzed survival based on these subtypes. Results: We identified 54 patients aged 24 to 85 years, with metastatic BC at diagnosis. Seventy five percent had luminal tumors; 19.6% HER2 positive and 7.8% were TN. In 61% of evaluable tumors, HG was classified as 3. The frequency of HER2 positive and high HG tumors was greater in these patients with metastatic BC than in a non-metastatic local BC cohort. Survival was higher among patients with Luminal tumors than in women with non-Luminal cancer (56.4 and 11.4 months, respectively, p = 0.04). Conclusions: Patients with metastatic BC at diagnosis often had HER2 positive tumors and high HG. As in other studies, ER positive tumors had a better survival.

Síndrome nefrótico y complicaciones tromboembólicas, 4 casos clínicos y revisión de la literatura / Nephrotic syndrome and thromboembolic complications

Los fenómenos tromboembólicos en pacientes con síndrome nefrótico constituyen una de las complicaciones más temidas debido al riesgo vital asociado. Objetivo: Describir los principales mecanismos fisiopatológicos responsables del desarrollo de este tipo de complicación a propósito de cuatro casos clínicos, en tres de los cuales se describen fenómenos tromboembólicos cerebrales y en uno trombosis extensa de extremidad inferior asociado a dificultad respiratoria. Las interacciones entre cuatro condiciones: actividad desbalanceada entre moléculas procoagulantes y anticoagulantes, trombocitosis, hiperagregación plaquetaria e hiperviscosidad sanguínea, promueven un estado de hipercoagulabilidad que conduce al desarrollo de complicaciones tromboembólicas, sin embargo, los mecanismos fisiopatólogicos subyacentes no han sido completamente aclarados. La presencia de otros factores tales como infecciones, complejos inmunes circulantes, hipovolemia, hipertensión, terapia esteroidal, punciones venosas e inmovilización pueden jugar un rol en la trombogénesis asociada al síndrome nefrótico. Conclusión: El síndrome Nefrótico representa una condición de alto riesgo de tromboembólismo, y requiere consideraciones terapéuticas tales como el uso criterioso de diuréticos, prevención de infecciones, mantenimiento de niveles adecuados de albúmina y el uso de fármacos antiplaquetarios y/o anticoagulantes.

Enfermedad periodontal en pacientes con síndrome coronario agudo / Periodontal disease among patients with acute coronary syndrome

Background: Epidemiological studies suggest an association between periodontal disease and coronary heart disease. It is possible that periodontal disease may contribute to plaque destabilization in patients with acute coronary syndrome. Aim: To assess the association between severity of periodontal disease, the number of acute plaques and extension of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome. Patients and methods: The severity of periodontal disease was assessed by skilled independent observers in patients with acute coronary syndrome subjected to coronary angiography. The periodental disease was classified as mild or severe. Acute plaques were defined on angiography as those with thrombi, ulcers or flow alterations. The extension of coronary disease was analyzed using the Sullivan score. Results: Forty three patients (35 males) aged 41 to 83 years, were studied. Mild and severe periodontal disease was present in 18 (42percent) and 25 (58percent) patients respectively. Seventy six percent of those with severe disease had two or more acute plaques, compared with 17percent of those with mild disease (p<0.001). Median Sullivan score was 80.6 and 57.2 in patients with severe or mild periodontal disease respectively (p=0.001). Conclusions: Severe periodontal disease was associated with a higher number of acute coronary plasques and a higher extension of coronary artery disease, in patients with acute coronary syndromes.